绝经激素治疗是否增加乳腺癌风险

作者:白敬兰|陈蓉 等 单位: 来源:中国生殖不孕不育网平台 编者:
2016-5-25 阅读

    绝经激素治疗(menopause hormone therapy, MHT)从20世纪40年代诞生,至今已有70余年历史。关于其疗效从无争议,无论是临床还是研究结果均一致表明,MHT可以迅速有效缓解绝经相关的一系列症状,提高生存质量,并且是缓解绝经相关症状的诸多措施中最为有效的一种方法。多年来关注的焦点实际上在于MHT的风险,其中关于乳腺癌的风险在最近的10余年更成为众矢之的。
乳腺对于女人而言是一个非常特殊的器官,是第二性征的重要标志。虽然乳腺癌相对其他部位的恶性肿瘤而言预后较好,但是,广大女性在考虑MHT的风险时仍然将乳腺癌列为重中之重。因此,非常有必要充分阐述MHT与乳腺癌的关系。本文将阐述MHT在健康的围绝经期和绝经后妇女中对其乳腺癌风险的影响,至于已患乳腺癌妇女是否可以MHT则不在本文讨论之列。关于MHT对乳腺癌的影响文献众多,结果差异较大。分析原因可能与用药的选择(包括方案、用药时间长度、用药时机)与患者本身的特点(如本身是否有乳腺癌的高危因素如肥胖、是否具有一些特定基因变异)等有关。因此,本文将分别展开论述,最后予以总结。
 
1 药物选择对乳腺癌风险的影响
1.1 不同MHT药物方案的影响  针对不同妇女,有不同的MHT方案,既有经典的以雌激素补充为核心,雌激素加孕激素(E+P)或单用雌激素方案,也有被称为组织选择性雌激素活性调节剂的替勃龙的治疗方案。不同MHT方案的乳腺癌风险差异较大。
1.1.1 单用雌激素该方案  适用于已经切除子宫的妇女。妇女健康启动(WHI)研究中的一个分支对10 739例已切除子宫的绝经后妇女单用结合雌激素或安慰剂,最初的结果在2004年的JAMA上发表[1],单用结合雌激素的乳腺癌风险比(hazard ratio,HR)是0.77(95%CI 0.59~1.01),研究者当时的结论是单用雌激素不增加乳腺癌风险。2012年在Lancet杂志上发表了该研究延长随诊的结果[2]:中位随诊11.8年,与安慰剂组相比,单用雌激素治疗组乳腺癌风险降低[HR 0.77(95%CI 0.62~0.95)],因乳腺癌本身而致的病死率更低[HR 0.37(95%CI 0.13~0.91)],在发生乳腺癌后的全因病死率也更低[HR 0.62(95%CI 0.39~0.97)]。因此,在2012年的这篇文献中,WHI研究团队得出结论,单用雌激素降低乳腺癌风险。同样是单用雌激素,在英国进行的百万妇女研究则有完全不同的结果:HR 1.30(95%CI 1.21~1.40),即单用雌激素增加了乳腺癌风险[3]。法国E3N研究中单用雌激素的结果也增加了乳腺癌风险[HR 1.29(95%CI1.02~1.65)][4]。口服途径与经皮途径应用雌激素对乳腺癌风险的影响,研究尚不充分,未明确其对乳腺癌风险的差异。
1.1.2 雌激素加孕激素  该方案适用于有子宫的妇女。WHI研究的E+P分支研究在16 608例有子宫的绝经后妇女中进行,该组采用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮或安慰剂,结果E+P显著增加了乳腺癌发生率(每年0.42%vs.0.34%,HR 1.25,95%CI 1.07~1.46),淋巴结阳性率更高(23.7%vs.16.2%,HR 1.78,95% CI 1.23~2.58),乳腺癌病死率更高(年病死率0.03%vs.0.01%,HR 1.95,95%CI 1.00~4.04)。
    到目前为止,在同一项研究中,应用E+P乳腺癌风险总是大于单用E,WHI研究、百万妇女研究以及E3N中的结论均如此。在1970年以前只用雌激素的时代,MHT的乳腺癌风险并没有受到关注;从20世纪80年代以来,因为要保护子宫内膜,对有子宫的妇女采用E+P,但其增加乳腺癌的风险也逐渐受到重视。既然单用雌激素的乳腺癌风险更低,那么很自然就产生了以下问题:是否孕激素增加了乳腺癌风险?不同孕激素的乳腺癌风险是否一致?在法国进行的一项著名的研究——E3N研究很好地回答了这两个问题[4]。E3N研究比较了采用不同种类孕激素配伍的E+P时乳腺癌风险的差异,结果发现,不同种类孕激素的乳腺癌风险差异很大,雌激素+ 孕酮HR1.00(95% CI0.83~1.22),雌激素+地屈孕酮为HR1.16(95%CI0.94~1.43),雌激素+其他孕激素为HR1.69(95%CI 1.50~1.91),即采用孕酮或地屈孕酮的配伍,乳腺癌的风险明显低于含其他合成孕激素的方案。在芬兰进行的一项研究与E3N研究得到了完全类似的结论[5]。因此,近年来关于孕激素的品类效应得到了广泛认可。如果条件许可,应尽可能地选择乳腺癌风险低的孕激素。
1.1.3 替勃龙  这是一种与经典的以雌激素补充为核心的绝经激素治疗很不一样的药物。其本质上是一种单一化合物(7-甲基异炔诺酮),在体内代谢后的不同代谢产物具有雌激素、孕激素和弱的雄激素活性。更特殊的是,该药在不同组织中具有组织选择性。在乳腺中替勃龙的羟基代谢产物在磺基转移酶的作用下结合一个硫酸根,生成硫酸盐的形式,而这种硫酸盐形式无生物活性,从而显著降低了乳房压痛的产生,同时也不会增加乳腺的密度。根据Cummings等[6]研究的结果,替勃龙显著降低乳腺癌的发生率(年发生率0.09%vs.0.28%,HR 0.32,P=0.02)。
1.2  MHT治疗时间长短的影响    Fournier 等[4]研究了MHT治疗时间、与乳腺癌发生风险的关系,结果表明,雌激素加合成孕激素方案使用2年内的乳腺癌相对风险为1.36(95%CI 1.07~1.72),使用6年以上相对风险为1.95(95%CI 1.62~2.35),可见该方案随使用时间延长乳腺癌发生风险增加(P=0.01)。其他方案的乳腺癌风险与使用时间长短的关系不明确。WHI研究的E+P分支也有类似的发现,采用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮5年内不增加乳腺癌风险[7]。
    多项研究关注了E+P停用后乳腺癌风险的变化,结论是随停药时间延长,乳腺癌风险下降,多在3~4年后回归到与对照组类似。
1.3  MHT启动时机的影响   近10余年“窗口期”理论已被广泛接受,即绝经10年以内、60岁以前的女性进行MHT获益更多、风险更小。“窗口期”理论主要是基于对心血管的影响,为减少心血管疾病,建议从绝经近期开始启动MHT。近几年来从乳腺癌的角度发现了一个与“窗口期”有所矛盾的现象。百万妇女研究中,单用雌激素治疗,如果在绝经5年后开始,几乎不增加乳腺癌风险(RR 1.05),而绝经后立即治疗则风险增加(RR 1.43);添加孕激素后乳腺癌风险较单雌激素增加,但仍存在上述规律,即绝经5年后雌孕激素治疗(EPT)乳腺癌相对风险是1.53,绝经后即EPT 的乳腺癌风险是2.04。Jordan[8]首先提出了“gap”假说,理由是长期雌激素缺乏状态可使乳腺癌细胞转变,易于受雌激素诱导发生凋亡,建议绝经5年作为患者雌激素补充间隙以利于发挥雌激素诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。相反,绝经早期开始雌激素治疗,可能增加雌激素受体阳性的肿瘤细胞的生长。
    最近德国Mueck等[9]也发表了相关文章,认为除了MHT启动时间外,其他机制也可能降低乳腺癌发生甚至有抗癌作用。特别是在营养均衡和经常锻炼的妇女中,雌激素代谢过程中抗肿瘤的酶类上调,可能产生具有保护性的雌激素代谢产物。也有研究认为大剂量和小剂量雌激素均有抗肿瘤作用,与绝经后间隙无关。并且激素依赖性肿瘤发生的最重要机制是激素刺激已有的乳腺癌细胞增生。此外,必须考虑到,任何在雌激素暴露早期启动的生物机制所带来的临床影响都需要一段很长的时间才能观察到。因此,对于“时间差的假说”还需要更多的调查和研究来证实。总体上,绝经激素治疗时间窗与乳腺癌的关系不明确。
2 患者本身因素的影响
2.1  肥胖    从乳腺癌的自身风险看,肥胖本身是乳腺癌的危险因素。但MHT时妇女的肥胖程度对乳腺癌风险的影响,则与妇女所处的阶段和乳腺癌的类型有关。Munsell等[10]曾对此进行了专门的Meta分析,以体重指数(BMI)>30作为肥胖标准,以BMI<25作为正常标准,结果发现,雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌发生率在绝经前的肥胖妇女中的OR为0.78(95%CI 0.67~0.92),绝经后的OR为1.39(95%CI 1.14~1.70),即MHT时发生受体阳性乳腺癌的风险,在绝经前是体重正常妇女高,在绝经后则是肥胖妇女高;对于ER阴性的乳腺癌,则不论处于哪个阶段,肥胖均不影响其发生率。
2.2 乳腺癌1、2号基因(BRCA1/2)阳性患者及有乳腺癌家族史患者激素替代治疗(HRT)的建议
BRCA1/2阳性的妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险明显增加。为减少这两种肿瘤的发生,建议在患者完成生育后行预防性双侧卵巢切除(bilateral prophylactic oophorectomy,BPO),该措施可预防90%的卵巢癌和50%以上乳腺癌的发生。而BPO将使妇女立即面临手术带来的绝经。目前, BRCA1/2 携带者BPO 后可否MHT 治疗尚无结论。Timothy等[11]前瞻性研究了462例BRCA1/2阳性的患者,结果表明,BPO使乳腺癌风险降低[HR0.40(95%CI 0.18~0.92)],BPO 后无论采用哪种MHT 方案均不改变BPO 后乳腺癌风险降低的结论。因此认为,短期MHT不会抵消BPO对乳腺癌的保护作用。对于这些患者我们还需进一步积累资料。
3 分析及总结
    从上述资料可以清楚了解到目前关于MHT与乳腺癌的风险尚无明确结论,不同研究的结果甚至相互矛盾。分析其原因,可能与MHT致乳腺癌的绝对影响较小有关,研究结果是增加风险者,其HR值基本都在1.0~2.0;研究结果是减少风险者,其HR值基本都在0.5~1.0。从流行病学研究的证据看,这样的影响都是比较弱的影响,要得到明确结果,需要大样本、长期随诊以减少Ⅰ型和Ⅱ型统计误差[12]。另外,从前文的分析看,MHT的乳腺癌风险与很多因素有关,如用药的方案和具体的药物尤其是孕激素、MHT启动时机和持续时间、患者是否肥胖等。WHI 的受试者绝大多数超重或肥胖,这可能会影响其乳腺癌的基础风险,所以WHI研究的结果无法可靠地外推至更年轻和不太肥胖的女性。另外,WHI研究中的药物单一,使用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮导致的乳腺癌相关风险,也无法外推到其他药物上。WHI研究中有很多受试者是曾经用过MHT,只是在入组前经过3个月的短暂洗脱期,这些曾经用过MHT者与在入组前没有用过MHT者的乳腺癌风险可能完全不同。要想真正回答MHT对乳腺癌发生的影响这个问题,在实验设计时需做到上述各个方面均匹配。至少目前还没有一项研究可以满足上述所有要求[13]。
    另外,WHI研究发表后对世界上MHT的应用有非常大的影响,以挪威和瑞典为例[14],2003—2008年MHT的应用减少了70%,但乳腺癌的发生率并没有变化;并且在2008 年后MHT 进一步减少,但乳腺癌的发生率近期又开始增加。说明除了MHT的影响外,其他因素对乳腺癌的影响可能更大。最后,借用2013年国际绝经学会牵头下发表的《绝经激素治疗的全球共识声明》中关于MHT与乳腺癌风险的阐述,作为本文的最后结论:MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了[15]。所增加的乳腺癌患病风险主要与雌激素应用时配伍的孕激素有关,并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低,并且在停止用药后乳腺癌发生风险会下降。
作为临床医生,在给予患者MHT时,应充分全面告知患者MHT的获益和可能风险,在充分知情的基础上,由患者作出选择。

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