绝经激素治疗与代谢综合征风险研究进展

作者:阮祥燕1*|崔亚美1|Diethelm Wallwiener2|Alfred O. Mueck1,2 单位:1首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科|2德国图宾根大学妇产医院内分泌与绝经中心 来源:首都医科大学学报2014年8月 编者:
2016-5-26 阅读

     代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态,是一组复杂的代谢紊乱症候群。MS 的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗,其主要分为肥胖症尤其是中心性肥胖,其组分包括腹型肥胖、糖代谢异常、脂代谢紊乱、高血压等。心血管病风险因素的增高是绝经期妇女死亡的主要原因。雌激素的降低与许多围绝经与绝经后妇女总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油( triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 的增加,胰岛素抵抗的发生及血压的升高密切相关,这些参数都是代谢综合征的主要组分。绝经后激素治疗(menopause hormone therapy,MHT)对代谢综合征组分及心血管病风险的益处尚存争议,下面将其对MHT 与代谢综合征组分的影响进行分析。
1 MS 的诊断标准
    代谢综合征的诊断标准有多种,如国际糖尿盟( International Diabetes Federation,IDF)、美国
学会、美国心肺和血液研究所、美国国家胆固醇计划/成人治疗专家组(National Cholesterol EducationProgram /Adult Treatment Panel Group Ⅲ,NCEPⅢ)等制定的标准。目前采用较多的是IDF 的必须条件为中心性肥胖,中国女性腰围≥80 cm;以下4 项因素中的任意两项可诊断为MS:① 血质量浓度升高:≥1.7 mmol /L,或已接受针对此异常的特殊治疗;② 血清高密度脂蛋白胆固醇density lipoprotein cholesterol,HDL-C) 质量浓度< 1.30 mmol /L,或已接受针对此脂质异常的特疗;③ 血压升高: 收缩压≥130 mmHg ( 1 mmHg 0.133 kPa) 或舒张压≥85 mmHg,或此前已被诊高血压而接受治疗;④ 血糖升高: 空腹血糖mmol /L,或已被诊断为2 型糖尿病。
2 MHT 对代谢综合征各组分的影响
    现在激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)的应用越来越广泛,大多研究支持MHT 可以改善MS 的组分,本文针对此做以下分析。
2.1 MHT 对肥胖的影响
    肥胖是MS 的一个中心环节,若脂肪主要在腹壁和腹腔内蓄积过多,即被称为中心性肥胖。妇女绝经后体脂增加,脂肪重新分布( 由外周转移至内脏),导致女性发生中心性肥胖,这增加了发生MS 和心血管疾病(cardiovascular disease,CVD) 的风险[1]。动物实验研究[2]表明,卵巢切除后的大鼠,易发生肥胖,且内脏白色脂肪增加,补充雌激素后大鼠肥胖及腹内脂肪得到明显改善,这些现象提示雌激素参与体内脂肪代谢,雌激素补充可阻止腹型肥胖的发生。动物实验[3]显示切除卵巢的雌性大鼠易于发生肥胖,经HRT 和体育锻炼后可以减少肥胖大鼠的内脏性体脂,达到预防MS 的目的。研究[4]显示雌二醇/屈螺酮片可控制脂肪重新分布,有效降低中心脂肪指数/外周脂肪指数比例。经皮雌激素与口服雌激素联合孕激素均可明显降低妇女腰围(waist circumference,WC) 和皮下脂肪厚度[5]。
    研究[6 7]显示,给予卵巢切除的大鼠补充雌激素能够阻止卵巢去势大鼠肥胖及高脂血症的发生,而给予卵巢切除并敲除雌激素受体(estrogen receptor,ER)基因的大鼠未能改善大鼠体质量及血脂异常的发生,说明雌激素主要通过ER 调节脂肪代谢。卵巢切除后的大鼠发生肥胖的原因与雌激素下降后大鼠食欲的增加及基础代谢率降低,能量消耗减少有关。进一步研究[8]显示,雌激素主要通过ER 受体刺激下丘脑神经元释放厌食神经肽基因的表达,以及抑制摄食神经肽基因的表达,此外,还可经过非基因途径,如膜上ER 通过磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 及胞外信号调节激酶信号转导通路,调节下丘脑神经元摄食和厌食神经肽的表达。
2.2 MHT 对血脂的影响
    MHT 在减少绝经妇女体质量以及全身脂肪含量增加方面有较好的效果。雌激素可改善脂蛋白结构,降低LDC,升高HDL,预防动脉粥样硬化,从而起到保护心、脑血管的作用[9]。研究[10]显示干预6 个周期,激素治疗和生活方式干预均能显著降低绝经妇女MS的患病率,但激素治疗组研究对象的血清TG、LDL-C质量浓度下降程度以及血清HDL-C 质量浓度升高程度明显大于生活方式干预组,差异具有统计学意义;激素治疗组研究对象的血清TC,空腹血糖质量浓度下降程度也稍大于生活方式干预组,差异有统计学意义。国内研究[11 12]显示,HRT 组患者TC 降低,HDLC升高;HRT 利于更年期女性脂类代谢紊乱的改善[13]。研究[14]显示治疗组应用HRT 治疗后的TG、胆固醇( cholesterol,CHOL)、LDL-C 及载脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B) 较用药前明显下降( P <0.05);HDL-C、载脂蛋白AI ( apolipoprotein AI,ApoAI)较用药前升高(P < 0.05)。雌二醇和孕激素治疗可以有效预防心血管疾病,主要因为这可以改善绝经妇女的血脂代谢[15]。对于围绝经期的妇女,体内雌激素的下降会导致TC、TG 和LDL-C 的增加,同时发生胰岛素抵抗和纤溶系统受损的风险也会增加。
    Korljan 等[16]提出在围绝经早期低剂量HRT 可以改善上述代谢失衡,降低心血管事件的风险。低剂量雌激素/屈螺酮治疗改善了血脂代谢,明显改善了血管的反应性[17]。
    除子宫切除者以外,雌激素补充治疗中为保护子宫内膜需加用孕激素。但不同的孕激素有不同的影响:醋酸甲羟孕酮的长期使用可能会使TC 和LDL-C明显增高。19-去甲睾酮类使HDL-C 和TG 下降,而天然孕酮和17-羟孕酮醋酸酯类对脂酶活性升高几乎无不利影响,增加了HDL 的代谢,使血浆HDL 和HDL-C 下降,对LDL-C 却无影响。
    关于外源性激素对于脂类代谢的影响,目前临床上有多种学说:① 雌激素可抑制肝脂肪酶的活性,从而减少HDL-C 的分解;同时,雌激素还能通过上调肝内LDL-C 受体,促进LDL-C 的清除。这两个作用使血清中HDL-C 相对较高,而LDL-C 相对较低,从而减少了MS 的发生。② 激素替代治疗增加机体瘦素受 体密度而降低瘦素含量,进而通过影响载脂蛋白B 的合成而改变脂质的代谢,尤其是对于肥胖者。同时瘦素还具有外周调控脂类合成载脂蛋白的生物起源及脂蛋白分泌等效应。
2.3 MHT 对血糖的影响
    胰岛素抵抗(insulin resistance,IR) 与高血糖直接相关[18]。MHT 对代谢指标也有改善,其中包括IR[19]。Salpeter 等[20]运用荟萃分析总结了从1966 年至2005 年之间的文献,纳入的都是至少8 周的随机对照研究,评估HRT 对代谢综合征的影响。其中108项研究显示对于没有糖尿病的妇女HRT 能降低中心性肥胖、胰岛素抵抗指数以及糖尿病发生率,对于有糖尿病的妇女HRT 能降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数;同时HRT 能降低LDL-C 与HDL-C 的比例、降低平均血压。中华医学会妇产科学分会绝经学组的最新指南也认为HRT 对减少代谢综合征的发生有一定作用[21]。使用HRT 1 年以上的妇女空腹血糖、胰岛素下降,进而胰岛素抵抗指数下降[22]。一个荟萃分析报道HRT 可以降低非糖尿病患者的腹型肥胖、胰岛素抵抗、新发糖尿病、高血脂、高血压的风险[20]。
    对于患有糖尿病的妇女,HRT 可以降低空腹血糖和IR。此荟萃分析还显示HRT 可以降低中心性肥胖(6.8%)、胰岛素抵抗(12.9%) 及新发糖尿病的风险(RR = 0.7,95% CI = 0.6 ~ 0.9)[20]。一项研究[23]显示:低剂量雌二醇/屈螺酮和雌激素/地屈孕酮组都明显降低有代谢综合征的绝经后妇女的空腹血糖,但是只有雌二醇/屈螺酮组表现出明显降低腰围、餐后血糖、LDL、TG、HOMA 指数(P < 0.05)。具有雄激素活性的孕激素,增加对胰岛素抵抗及心血管的不利影响。雄激素活性低的孕激素例如醋酸炔诺酮、地屈孕酮不减弱雌激素加强胰岛素敏感性的益处,对心血管无不利作用。而具有抗雄激素活性的醋酸环丙孕酮、屈螺酮则更有利于胰岛素敏感性。给药方式亦很重要,如口服孕激素18 - 甲基炔诺酮对胰岛素抵抗有不利影响,而经皮给予炔诺酮仅有轻微或无不利影响。
    研究[24]显示雌激素可以通过经典的雌激素受体(和)及基因组效应机制,防止胰岛细胞的凋亡,改善其功能,促进胰岛素的合成和分泌,降低平均血糖;也可以通过非典型的雌激素膜受体,经一系列级联反应促进胰岛素的分泌,改善IR。
2.4 MHT 对血压的影响
    HRT 有降压作用。Langrish 等[25]报道,用天然17β-雌二醇治疗卵巢功能早衰的患者能显著降低血压,但合成的乙炔雌二醇则无降压效果。实验研究[26]证实,雌激素缺失可导致绝经期大鼠血压增高,口服小剂量的17β-雌二醇可明显降低因雌激素缺失导致的血压增高。最近一项10 年的前瞻性研究[27]显示,绝经后老年女性(平均年龄71.9 岁) 长期服用雌激素者的高血压发病率、舒张压明显低于未服用者(P < 0.05 或P = 0.01),但收缩压差异无统计学意义。
    屈螺酮是一种具有特殊抗盐皮质激素特性的孕激素,研究[28]显示其可作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAA-S),有降低血压的作用。在绝经后妇女中,应用雌激素加屈螺酮治疗后,其血压下降,CVD 风险降低[29]。Moser等[30]所进行的一项屈螺酮3 mg 联合雌二醇1 mg治疗1 级高血压的双盲对照研究报告,在对213 名妇女进行12 周的激素补充治疗之后,其血压较安慰剂组明显降低。同样一项关于不同剂量联合雌二醇治疗高血压的有效性及安全性的双盲研究[31]显示,屈螺酮联合雌二醇对高血压的效果与屈螺酮剂量呈正相关关系,同时该研究还显示,所有研究组患者血浆TC 及LDL 轻微下降,TG 无明显变化,血钾较基础质量浓度无明显变化。更年期妇女采用雌二醇+ 屈螺酮治疗组的腰围、血胰岛素、收缩期血压明显降低[32]。
    HRT 影响血压的机制:HRT 影响血压的机制至少有3 种。① 激活NO 及前列环素介导的血管舒张反应,降低内皮素-1;② 减少肾素的质量浓度、血管紧张素转化酶的活性和血管紧张素Ⅱ 1 型受体的基因表达;③ HRT 可能诱导动脉壁功能的改变,这种变化使血管僵硬度下降。
总之,MHT 或HRT 通过其改善血管功能、胆固醇、血糖代谢和血压的效果而具有潜在的改善MS 风险的作用。


参考文献略

 

 

 

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