国际绝经学会对绝经后激素治疗及中年女性健康预防策略的2013版最新建议

作者:陈蓉 译 郁琦 审校 单位:北京协和医院 来源:《更年期》中文版 编者:
2014-6-30 阅读

前言
    在女性健康研究(WHI) 的首批结果发表十年之后,关于绝经后激素治疗(MHT)的证据越来越多,人们对其的认识也变得更为理性。由于认识到MHT启动年龄的重要性及在60岁以下女性中良好的安全性,对MHT的认知已从最负面处回归。2012年11月,国际绝经学会(IMS)举办了一个研讨会,美国生殖医学会、亚太绝经联盟、内分泌学会、欧洲男女更年期学会、国际骨质疏松基金会、北美绝经学会及其它相关医学组织均有代表参与,其目的是达成一个关于MHT应用的全球性共识,并更新2011年的IMS建议。本次会议达成的全球共识声明近期已同步发表在Climacteric和Maturitas杂志上。除了IMS外,该共识声明也得到了以上各学会的支持。
    2013版IMS建议的结构和原则均与2011版相似,只是增加了必要的临床数据。在本建议中,MHT这个术语涵盖了雌激素、孕激素及联合治疗法。IMS意识到医疗优先关注点、疾病发病率的地域差异性,不同国家公众、医疗界和卫生部门对绝经后管理的不同态度,可使用的产品和所批准的产品等差异,所有这些可能都会对MHT有影响。因此,这些建议及其后的关键信息仅予以简单的概述,本建议作为激素治疗各个方面问题的公共平台,将利于根据地方需要进行改编和修订。
    在适当之处,我们将对来自2013全球共识(GC)声明和亚太绝经联盟(APMFC)的要点进行重点介绍。


指导原则
    MHT是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部策略(包括关于饮食、运动、戒烟和适当饮酒等生活方式建议)的一部分。
    MHT必须个体化,需根据症状和预防的需要、个人史和家族史、相关检查结果、女性本人的偏好和期望等进行个体化治疗。
    绝经过渡期女性与老年女性使用MHT的风险和获益不同。
    MHT包含多种激素产品和不同的给药途径,它们的潜在风险和获益各异。因此,“品类效应”这个术语令人混乱且不恰当。但关于不同产品的风险和获益差异的证据仍有限。

    对于女性而言,若在45岁之前,尤其是在40岁之前自然绝经或医源性绝经,发生心血管疾病和骨质疏松症的风险会更高,发生情感性精神障碍和老年痴呆症的风险也会增加。MHT可以减轻症状,保持骨密度,建议这些人至少使用MHT至平均绝经年龄。


建议卵巢早衰的女性使用全身MHT,直至平均自然绝经年龄。(GC)

 

    向患者提供建议的时候应该用清晰、易懂的术语来表示获益和风险,例如,使用绝对数而不是(或作为补充)较基线变化的百分比表示相对风险。这样的表达可以使患病女性及其医生在充分知情后做出关于MHT的决定。


应根据个人生活质量、健康优先关注点以及个人风险因素(例如年龄、绝经时间及静脉血栓栓塞、卒中、缺血性心脏疾病和乳腺癌等风险)等情况综合考虑,进行个体化MHT。(GC)

 

    有关风险和获益的书面资料以及决策辅助手段等可能有帮助。

 

    不应向没有明确适应证(如明显的症状或雌激素缺乏的生理效应)的绝经期女性推荐MHT。

    应用MHT的女性每年至少应复诊一次,复诊内容包括体检、了解最新的病史和家族史、相关的实验室和影像学检查,讨论生活方式和预防及减轻慢性病的策略。目前无证
据表明需增加乳腺钼靶摄影和宫颈涂片检查。
    没有理由强行限制MHT的应用期限。WHI试验和其他研究的数据显示,60岁前开始MHT的健康女性,至少在使用的5年内是安全的。根据女性的个人风险谱,在5年后继续使用可能是适当的。
    是否继续治疗应由妇女及其家庭医生在充分知情后作出审慎的决定,根据患者特殊的治疗目的及对继续治疗的风险与获益的客观评估而定。
    对大多数妇女而言,采用较曾经广泛应用剂量更低剂量的MHT,就可以有效减轻症状和维持生存质量。但是仍缺乏针对骨折或癌症风险及心血管并发症的低剂量MHT治疗的长期数据 。

 MHT的剂量和治疗期限应该与治疗目标(如症状缓解)相一致,并应个体化。(GC)

    一般而言,有子宫的女性采用全身雌激素治疗时,应加用孕激素以预防子宫内膜增生和癌变。

对于子宫切除的女性,可单纯全身给予雌激素治疗;有子宫者需要加用微粒化黄体酮或合成孕激素以保护子宫内膜。(GC)

 

    然而,微粒化黄体酮和某些孕激素除了对子宫内膜的保护作用外,还具有其他优点,比如,大量文献表明屈螺酮具有降压作用。

  

    当与全身雌激素联合应用时,不同孕激素的潜在代谢不良影响、认知影响或相关的乳腺癌风险不同。
    为缓解泌尿生殖道萎缩,采用的经阴道低剂量雌二醇和雌三醇可以被全身吸收,但达不到刺激内膜的水平,所以无需同时给予孕激素。
    经阴道或通过宫内系统直接将孕激素给药到子宫内膜腔,确实为子宫内膜提供了保护,并且与其他给药途径相比,引起的全身孕激素效应较少。

    有雄激素缺乏的临床症状和体征(主要是性欲和性唤起减退)的女性,应给予雄激素补充治疗。雄激素补充治疗对双侧卵巢切除术、垂体机能不全或肾上腺机能不全的女性常常具有显著的良好效果,尤其是在提高生活质量和性生活方面。

MHT的益处


概述

MHT仍然是治疗血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩最有效的疗法。


MHT是治疗中重度绝经症状的最有效方法,在60岁以前或绝经后10年以内获益最多。(GC)

    其他绝经相关主诉如关节肌肉痛、抑郁、睡眠障碍和阴道萎缩等,可以在MHT期间得到改善。个体化应用MHT(包括必要时使用雄激素)可以同时促进性生活和总体生活质量。

绝经后骨质疏松症

    MHT能有效预防绝经引起的骨转换加速和骨丢失。MHT可以降低包括脊柱和髋部在内的所有骨质疏松症相关骨折的发生率,甚至对并非骨折高危的女性也有预防作用。对于具有骨折危险因素且60岁以下或绝经10年以内的绝经后女性,MHT可以考虑作为预防和治疗骨质疏松症相关骨折的一线方法。

60岁以前或绝经10年以内的骨折高危女性为预防骨折,MHT是的一种有效治疗方法。(GC)

    目前,考虑到MHT长期应用风险如乳腺癌可能超过潜在的获益,所以不推荐60岁以后单纯为预防骨折而开始使用MHT。因此,60岁以后以预防骨折为唯一目的而决定是否继续MHT时,应该考虑MHT的特定剂量和用药途径可能存在的长期获益和风险,并与其他非激素疗法进行比较。
    MHT对骨密度的保护效应在治疗停止后会有不同程度的下降,尽管在停药后仍有对骨折的部分保护作用。如果评估患者在停止MHT之后仍然存在骨折的风险,则应该服用其他的保护骨骼药物。
MHT防止骨折发生的证据局限于口服标准剂量的结合雌激素(Conjugated Equine Estrogen,CEE)加醋酸甲羟孕酮(MPA)。目前已有关于低于口服标准剂量CEE和17β-雌醇及经皮17β-雌醇的预防骨密度降低的证据。
    替勃龙是一种代谢产物对雌、孕、雄激素受体都有亲和性的合成制剂,已证明其对预防椎骨和非椎骨骨折均有效。
    无论妇女是否已伴有椎体骨折,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)雷洛昔芬(raloxifene)和苯卓昔芬(bazedoxifene),均可降低绝经后女性椎体骨折风险。此外,
巴多昔芬对有髋部骨折风险的患者也具有预防作用。巴多昔芬与CEE联合使用已被证明可以缓解血管舒缩症状,降低骨转换率及防止骨质疏松症。
    雷洛昔芬的另一用药指征是降低患有骨质疏松症的绝经后女性的浸润性乳腺癌风险,但其与MHT类似,也会增加静脉血栓栓塞(VTE)风险。

 

心血管疾病

    心血管疾病是绝经后女性致病致死的主要原因。主要的一级预防措施有戒烟、减肥、降压、规律的有氧运动及糖尿病和血脂的控制。MHT可以通过改善血管功能、胆固醇水平和血糖代谢改善心血管风险。
    有证据表明,如果在绝经前后开始雌激素治疗,会对心脏有保护作用(通常被称为“机会窗”概念)。
    MHT也可以降低患糖尿病的风险,作用机理是改善胰岛素抵抗女性的胰岛素作用,对心血管疾病的其他危险因素,如血脂和代谢综合征,有积极的影响。
    WHI研究显示,在较年轻女性(50 ~ 59岁)或绝经<10年的女性中,MHT倾向于对冠状动脉疾病有利。在单用雌激素试验中,综合冠状动脉得分明显降低;随访10年,心肌梗死和冠脉事件显著减少,死亡率降低。在雌-孕激素试验中,虽然没有达到统计学意义,但其结果也提示风险降低的趋势。
    对包括WHI在内的随机对照研究的Meta分析表明,60岁以下女性冠状动脉疾病(CAD)和死亡率显著降低。WHI中单纯接受CEE的较年轻女性的10年随访结果,进一步确证了早期的发现,即该组冠心病和死亡率降低。
    近期发表的丹麦的骨质疏松症预防研究(DOPS)是一项开放的随机对照研究,对较年轻女性从绝经就开始给予标准剂量的雌二醇和醋酸炔诺酮治疗10年并随访16年,结果发现心肌梗死和充血性心脏衰竭的死亡率和住院率均显著降低。
    两项随机对照研究进一步评估了MHT的作用,采用的是中间终点指标-颈动脉内膜中层厚度和冠状动脉钙化 。克罗诺斯早期雌激素预防研究(KEEPs)在近期完成,其结果表明CEE 0.45 mg、经皮雌二醇0.05 mg与安慰剂相比无差异。年轻健康女性几乎都未患CAD,这个结果也可能是由于4年的时间不足以检测出各组间的差异。早期与晚期雌二醇干预试验(ELITE),对绝经<6年和绝经>10年的两组女性,口服1 mg雌二醇和安慰剂的疗效进行了研究,数据
将在2014年进行分析。
    鉴于以上信息,对于60岁以下、刚刚绝经且无心血管疾病迹象的女性,启动单纯的雌激素治疗可以降低冠心病的发病率和死亡率。虽然雌-孕激素联合应用的证据不如前者有力,但它很可能对这些较年轻的女性也具有心脏保护作用。60岁后是否继续MHT,应通过整体的风险–获益分析来决定,不过60岁以上女性应用MHT的长期随机对照研究资料较少。

 

 随机对照研究与观察性研究提供的强有力的证据表明:标准剂量的雌激素单独应用可以降低60岁以下绝经10年以内女性的冠状动脉疾病和各种原因引起的死亡。(GC)

  

在同样人群中雌-孕激素治疗的结果呈相似的趋势,但精确度稍低。(GC)
 

MHT不增加60岁以下或绝经10年以内的健康女性的冠脉事件。(GC) 

 

    对老年女性或绝经超过10年的女性启动MHT可能增加冠脉事件风险,尤其是在应用的前2年内。一些数据表明,60岁以上的女性开始使用MHT时,如果同时使用他汀类药物可以降低冠脉事件风险。因此,对于60岁以上以CAD一级预防为唯一目的女性,不推荐启动MHT。但60岁
以前启动MHT会对患者产生怎样的影响目前尚不清楚。


其他获益
    全身MHT和局部雌激素应用可以改善泌尿生殖道雌激素缺乏的状况,保持阴道健康,局部应用作用更显著。

对于具有阴道干涩或性交不适症状的女性,局部低剂量雌激素治疗是首选。(GC)

    证据表明,低剂量阴道雌激素除了可以缓解阴道症状外,还可以减轻急迫性尿失禁,并可以减少尿路感染的发生频率。MHT对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘也有益处。研究显示雌、孕激素联合应用和替勃龙治疗均能降低结肠癌风险。在绝经前后或较年轻的绝经后女性中启动MHT,可降低阿尔茨海默病的风险。


MHT的潜在严重不良影响


    关于MHT风险的研究主要集中在乳腺癌、子宫内膜癌、静脉栓塞事件(肺栓塞或深静脉栓塞)、卒中和冠脉事件。


乳腺癌
    不同国家的乳腺癌发病率不尽相同,因此现有的数据并不是每个国家都适用。
    乳腺癌与绝经后MHT的相关程度还存在很大争议。乳腺癌风险增加可能与MHT的相关性很小(每年少于0.1%,或者说是使用1年每1000人中发生率小于1人),这个数据小于一般生活式,如体育活动少、肥胖和饮酒,所带来的风险。
    来自WHI的随机对照数据表明,初次使用MHT的患者在应用的最初5~7年内不会增加风险。WHI研究还表明,使用CEE治疗7.1年会降低子宫切除女性的乳腺癌发病和死亡的风险。WHI 的受试者绝大多数超重或肥胖,这可能会影响其乳腺癌的基础风险。所以这个结果无法可靠地外推至较年轻和不太肥胖的女性。
    一些观察性研究表明,长期单独应用雌激素会略微增加瘦弱、较年轻女性的乳腺癌相对风险,但低于联合治疗相关的风险。例如,一项大规模的观察性研究,英国百万女性研究(MWS),引起了人们对长期MHT乳腺癌安全性的关注。不过近期一项评论应用因果分析,(如偏倚和生物合理性)评价MWS结果,该评论强调了MWS在设计方面的几点缺陷可能会影响分析结果。
    一项大规模欧洲观察研究表明,微粒化黄体酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用可能比人工合成的孕激素乳腺癌风险更低。芬兰的一项注册研究指出,使用地屈孕酮至少在5年内无风险增加,而使用合成孕激素风险有小幅度增加。
    此外,口服和经皮雌激素之间似乎不存在风险差别。然而,目前还没有充足有力的临床研究可以提供数据用于评估雌激素、微粒化黄体酮、孕激素和雄激素的不同剂型、剂量和给药途径对乳腺癌发病率影响的差异性。
    基线乳腺X线密度是乳腺癌的一个独立危险因素。
    一些MHT制剂可以增加乳腺X线密度,主要是在乳腺X线密度基线偏高的女性中。
    目前还不清楚MHT引起的乳腺X线密度增加是否与乳腺癌风险增加相关。
    雌、孕激素联合治疗引起的乳腺影像密度增加会影响对乳房X线片的诊断。
    通过选择基线风险较低的妇女(例如无基线或治疗引起的乳房密度增加)及提供有关生活方式预防措施的培训(减轻体重、饮酒量、增加运动),可部分降低因MHT引起的乳腺癌增加风险。
    不过,一个警告称,MHT不会增加超重或肥胖女性乳腺癌的风险,但确会增加非肥胖女性的乳腺癌风险。
    替勃龙对乳腺X线密度无不良影响。替勃龙可能比雌、孕激素联合治疗的乳腺癌风险低,但却会增加乳腺癌幸存者的复发率。


50岁以上女性乳腺癌风险与MHT相关性较复杂。(GC)


乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中加入的孕激素及持续使用的时间有关。(GC)


MHT诱导的乳腺癌风险较小,停止治疗后风险进一步降低。(GC)


缺乏乳腺癌幸存者应用MHT的安全性数据 (雌激素疗法或雌、孕激素联合疗法)(GC)

子宫内膜癌

 

    无拮抗的雌激素应用可引起剂量相关的内膜刺激。 有子宫的女性应补充孕激素,以对抗雌激素的内膜刺激作用。与正常人群相比,连续联合应用雌、孕激素,子宫内膜增生和癌变的发病率较低。直接宫内给药系统具有一定优势。低剂量或极低剂量雌孕激素的配方,导致的内膜刺激和出血较少。长周期方案以及长时间以月为单位的序贯方案,不能提供最佳的子宫内膜保护。
    与未使用任何激素治疗的女性相比,除他莫昔芬外的其他SERMs不刺激子宫内膜,也不增加子宫内膜点滴出血及大量出血。

血栓栓塞和脑血管事件
    随年龄增长,MHT相关的严重静脉血栓栓塞事件风险会增加(尽管60岁前风险性很小),并与肥胖、吸烟及血栓形成呈正相关。
    经皮雌激素可以避免口服MHT的风险,作用机理是避免了肝脏首过效应。因此,对于高风险女性应考虑经皮给药治疗。
    孕激素类型和持续应用时间也可能影响血栓栓塞事件的风险。口服MPA可能增加风险,连续联合给药方案与序贯给药方案相比风险更大。在年轻女性中,VTE的绝对风险小。在WHI研究的50 ~ 59岁组中,额外风险是雌孕激素治疗每10 000妇女年额外增加11例,单纯雌激素治疗增加4例;二者均远远低于正常妊娠过程中的VTE风险。
    随机对照研究未发现替勃龙增加VTE风险,但确实会增加60 ~70岁女性的卒中风险。
    卒中风险与年龄有关,在60岁之前属罕见事件。MHT增加卒中的风险,在60岁以后风险变得显著。较年轻女性的风险具有临界意义,相对风险增加30%,换算成绝对风险只是很小的数字。在WHI研究中,风险大约是每10 000妇女年增加1~ 2例。
    来自大型的观察性研究——护士健康研究的结果表明,卒中增加甚至在年轻女性也存在,但在口服低剂量时未发现这种风险(CEE 0.3 mg)。
    来自英国的一项大规模观察性研究结果表明,经皮雌激素的剂量≤50 μg不会增加缺血性卒中的风险,而大剂量雌二醇经皮给药和口服雌激素会增加风险。因此,低剂量经皮制剂不增加卒中的风险,但是,当事件发生率很低时很难判断绝对安全性。低剂量和极低剂量雌、孕激素联合应用的安全性数据是令人鼓舞的,其具有较少的副作用,但仍有待大规模的前瞻性试验的数据来证实。


口服MHT增加静脉血栓栓塞事件和缺血性卒中风险,但对于60岁以下的女性,绝对风险罕见。(GC)


观察性研究指出低剂量经皮治疗的风险更低。(GC)


MHT相关的静脉血栓栓塞在亚洲女性中发病率很低。
(APMFC)

 

 

替代疗法
    其他辅助备选药物减轻严重绝经症状的有效性和安全性尚未得到证实,还需进一步研究。
    短期研究显示,选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和加巴喷丁可以有效减轻血管舒缩症状,但其长期应用的安全性仍需进一步研究。
    一种口服SERM(Ospemifene)近日获得FDA监管部门批准用于治疗中度至重度的性交痛。
    “专门的生物等效性激素制剂”的剂量或有效性尚未得到研究的充分评价,其纯度和风险仍然未知。


不推荐使用专门的、复合生物等效性激素进行治疗。(GC)
    通过唾液测定体内激素水平的方法尚未证明具有临床实用性。

研究
    在MHT低剂量用药的风险与获益、组方与给药途径、中年时应用MHT对老年期认知功能的影响等方面,都急需进一步的深入研究。

结论
    MHT不是一个简单的给予标准女性的标准疗法,其风险和获益在个体中变化很大。近十年的研究发现,如果在合适的时间选择合适的组方,可以在将风险降至最低的同时将获益最大化。MHT的安全性很大程度上取决于年龄。年龄在60岁以下的健康女性不必过度担心MHT在治疗适应证情况下的安全性问题。新的数据和根据妇女年龄对既往研究重新分析表明,对绝大多数女性而言,若MHT适应证明确,则有潜在获益;在绝经的最初几年内启动和应用MHT风险很少。
    WHI和其他研究强烈表明是MHT中的孕激素,而不是雌激素,与乳腺癌风险的任何增加更相关。因此应在保证安全的前提下,审慎地把孕激素的剂量降至最低。未来的研究将明确以下问题:
? 某种孕激素是否比其他孕激素的风险更低,
? 风险是否随使用周期长度的不同而异,
? 风险是否可以通过SERMs降低,因为SERMs不会对乳腺产生副作用,但同时抑制内膜的增生。
    许多证据表明,非口服途径的雌激素不增加或仅轻度增加VTE风险,若评价可应用MHT,对具有血栓栓塞危险因素的女性推荐非口服途径的雌激素。
    来自于实验室、动物实验、观察性研究和随机对照试验的越来越多的证据表明,如果围绝经期有血管舒缩症状的中年妇女应用MHT,很可能存在一个长期心血管保护获益的治疗窗,可能同时也对神经有保护作用。
    只要女性能够获得症状的改善,并且了解治疗可能带来的风险及其自身情况,就可以选择MHT。她们也可以每隔几年尝试中断MHT,但一些妇女中绝经症状可能会持续许多年,应给予最低有效剂量。
    不管是从资金层面还是从实际可能性层面来讲,将来都不太可能再进行类似于WHI那样的大型、长期、随机对照试验。因此,任一领域的医生必须在平衡现有资料的情况下,决定应用或不用MHT。在可见的未来,资料将来源于较小规模的随机试验(例如DOPS)或采用替代终点进行长期发病率研究的试验(例如KEEPS 和ELITE))。高质量长期大型队列研究(例如护士健康研究)的资料或对高质量文献资料的系统综述也非常有用。
    由于2002年WHI首次向媒体公布的结果过于保守,导致近十年来很多女性承受了不必要的严重绝经症状,也错失了本可以降低心血管疾病、骨折和痴呆风险的治疗机会。这些IMS的循证医学建议旨在鼓励给予所有中年妇女更好的呵护。

 

分享:
免责声明:本网所发布的会议通知,如非特别注明,均来源于互联网,本网转载出于向广大妇产科医生及妇产科从业者传递更多信息、促进学术交流、学习之目的,并不意味着本网赞同其观点或证实其内容的真实性,请广大妇产科医生认真鉴别。如转载稿涉及版权等问题,请立即联系管理员,我们会予以更改或删除相关文章,保证您的权利。对使用本网站信息和服务所引起的后果,本网不负任何责任。

关于我们版权声明业务合作联系方式诚聘英才网站地图帮助中心

互联网药品信息服务资格证 (京)-经营性-2010-0046

妇产科在线 Copyright ? 2010 www.cogonline.com. All Rights Reserved 京ICP备13010725号-1?京公网安备110102002631号

妇产科在线所刊载之内容仅用于学术交流目的。您从妇产科在线上获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病及您的健康问题。

本站所有文章版权归原作者所有,转载仅为传播信息促进医学事业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系,我们将妥善处理该部分内容。