绝经激素治疗循证临床实践指南的系统评价

作者:孙小燕1|王丽蓉1|葛龙2|李卫国3|张学红1 单位:1. 兰州大学第一医院生殖医学专科医院;2. 兰州大学循证医学中心;3. 复旦大学附属儿科医院 来源:生殖与避孕2015年12月Dec 编者:
2016-3-29 阅读

    围绝经期及绝经女性在卵巢功能衰退、雌激素水平降低后易产生多种绝经症状,甚至发生远期并发症。2000 年我国人口普查资料显示围绝经期女性约占人口总数的10%(1.213亿),至2009 年我国45~59周岁女性已有1.47亿,其中超过75%的绝经女性将受到绝经症状的困扰。绝经激素治疗(menopause hormone therapy,MHT)被全球公认为是缓解绝经症状最有效的方法,但这把双刃剑带来的风险也是全世界范围内备受争议的话题。

    2002年美国女性健康促进会(WHI)在美国医学会杂志(JAMA)上发表的研究提示:MHT 增加50~79岁健康绝经女性心血管疾病和肿瘤的风险,这一研究使MHT进入了历史性的低潮阶段,同时也引发了研究者对MHT 安全性的思考。然而,对WHI亚组分析提示,绝经10 年内接受MHT 女性患心血管疾病与肿瘤的风险较低。随着证据的累积,近年世界各地MHT 临床实践指南(以下简称指南)陆续发表,指南的制定无疑会给MHT 规范化实践带来益处,但同时指南的质量和推荐内容是指南使用人群和目标人群所关心的问题。丁立忠等在2003年对25 篇非循证MHT 指南进行了系统性综述,总结了之前19个专业组织与机构对激素替代治疗的意见与建议,但其对指南的质量尚未评价。循证指南因其制定过程严谨,一般认为具有较好的质量,并值得推荐使用。但有研究表明,即使同样是循证指南,其通过指南方法学评价的质量也存在较大差异。MHT 领域是否同样存在这样的问题,目前仍缺乏相关研究。本研究使用指南研究与评价工具Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Researchand EvaluationⅡ,AGREEⅡ)对MHT循证指南进行质量评价,并提取指南中所有MHT 利益、风险和药物使用方法的信息,制作成清单,便于体现个体化的临床实践时进行全面风险评估和征求患者意愿。

1 资料与方法

1.1 指南的纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准① MHT相关的指南;②因AGREEⅡ更适合评价循证方法学制定的指南,本研究只纳入循证指南,指南制定的方法学上,应充分体现应用证据的思想,如指南中提到证据的检索,证据质量的评价,推荐意见的形成及推荐意见的强度;③本研究只纳入近10年公开发表的指南;④只纳入以中文或英文形式发表的指南。

1.1.2 排除标准①当指南存在更新版本时,只纳入更新后的指南;②指南的解读版本;③针对某一绝经相关症状制定的单病种指南,如绝经期骨质疏松指南。

1.2 指南的检索策略

1.2.1 数据库中文数据库:中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)。英文数据库:PubMed、Web of Science、美国国家指南库(national guideline clearinghouse,NGC)、国际指南网(guideline international network,GIN)及新西兰指南组(New Zealand Guidelines Group,NZGG)。检索时间限定为2005.05~2015.05。未手工检索灰色文献。

1.2.2 数据库检索策略中文数据库的检索策略:(围绝经期或绝经期或绝经前期或绝经)AND(激素替代治疗或激素治疗或绝经激素治疗)AND(指南或建议或共识);英文数据库检索策略:(climacteric OR perimenopause OR postmenopause OR menopause) AND(hormone therapy OR menopausal hormone therapy OR hormone replacement therapy) AND (guideline OR recommendation OR consensus statement OR guide)。

1.3 指南的循证医学评价方法

1.3.1 AGREEⅡ指南质量评价 AGREEⅡ由6个领域和总体评价组成,包括范围和目的(3个条目)、参与人员(3个条目)、制定的严谨性(8个条目)、清晰性(3个条目)、应用性(4个条目)和编辑的独立性(2 个条目),共23 个条目。每个条目均以1~7 分表示(1分为最低分,7分为最高分,根据评分内容酌情打分)。4 位评价员在评价前经过AGREE Ⅱ内容统一培训。评价员独立阅读及评价指南质量,如遇分歧则与生殖内分泌专家讨论决定。最终得分=(实

际得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%,得分越高,代表指南质量越好。

1.3.2 主要观察指标评价员独立提取指南中MHT的主要药物雌激素(E)、E+P、孕激素(P)、替代药物替伯龙(Tibolone)和雷洛昔芬(Rolaxifene)对适用人群可能带来的利益、风险和使用方法,并通过核对数据及会议讨论后制成清单。

1.4 统计学处理

    用组内相关系数(ICC)对4 名评价员的评价一致性进行检验。ICC 值介于0~1,一般认为ICC<0.4< span="">表示一致性差,>0.75表示一致性好。统计描述各指南不同领域得分情况。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

初检出976篇文献,通过阅读文题和摘要筛选出指南106篇,其中80篇为非相关指南,7篇为其它语言发表的指南,指南的解读版本13篇,最终6篇指南符合纳入标准,具体的纳入排除过程见图1。纳入的6篇指南发表国家分别为北美1篇,美国4篇,德国1篇;发表时间从2010年到2014年。指南的一般情况见表1 。

 

 

2.2 指南AGREEⅡ评价结果

2.2.1 一致性检验和总体评价 4位评价员评价的所有条目ICC 值均>0.75,提示AGREE Ⅱ评分一致性较好。纳入的6 篇指南整体质量较好(表2),其中指南的总体得分≥60%,仅美国绝经学会指南得分58%。指南的各领域得分均超过了60%,指南仅1 个领域的评分≤ 60%。

 

 

2.2.2 AGREEⅡ 评分指南在各领域的得分情况详见表2。① 在范围和目的领域各指南的平均得分为81%,所有指南均能恰当地描述指南的范围和目的。如其中指南清楚地描述指南目的为MHT 缓解绝经症状的推荐、MHT 用于雌激素缺乏导致的慢性疾病的预防以及评估MHT 利益与风险。② 在参与人员领域平均得分为74%。各指南均报道了指南制定人员的专业领域,其中指南的制定专家尽可能地包括了相关领域,如内分泌、心脏内科、老年医学、内科、神经、妇产、肿瘤、预防、精神病、泌尿等科室和学科,另外还包括循证医学、流行病学等方法学家。在收集目标人群的观点方面,指南采用问卷的形式调查了绝经人群对推荐意见的理解。各指南均描述了指南的目标使用者。③ 指南制定的严谨性领域平均得分为67%。指南未体现证据等级与推荐强度,因此得分最低(49%)。指南详细评价了现有证据,并对证据进行了总结,但未给出具体的推荐意见,其作者强调MHT个体化的重要性,给出推荐意见有一定难度,并超出了指南选题的范畴。其余各指南采用了相应的证据分级系统。指南未描述外部评审,指南为内部评审,指南为同行评审。④ 清晰性领域平均得分为74%。指南用表格的形式呈现推荐意见,指南推荐意见相对明确,给出了推荐药物的剂量、使用药物及停药指征等。⑤ 应用性领域平均得分53%,在所有领域得分最低。指南提供了便于指南阅读和推广的简化版本,指南原文以德语形式发表,并翻译发表了英语版本。指南对用药开始时间、停药指征有所描述便于推荐意见的稽查。各指南对推广、相关资源、稽查标准的考虑仍较少。⑥ 编辑的独立性领域平均得分为65%。除指南未提供赞助信息外,其余指南均描述了赞助情况,均声明无利益冲突。提及经费来源的有3 篇指南:指南报道经费来源于指南制定的组织,另指南报道赞助来源于医疗保健研究与质量机构。

2.3 MHT利益风险清单和药物用法

2.3.1 MHT利益与风险清单所有指南均强调MHT 实践应注意个体化,即充分考虑不同个体的生理情况,充分评估MHT受益和风险,同时需征求患者的意愿。评估的内容可能包括对患者年龄、绝经类型及年限、家族史、绝经症状严重程度及MHT 效用、MHT 后心血管疾病及肿瘤风险、以往是否有MHT 治疗史等。需要强调的是,利益和风险一定要考虑到开始治疗时患者年龄及绝经年限、患者基础疾病、用药时间、MHT 用药方案等因素的影响(表3)。

 

 

 


    指南在利益和风险的表述方面,探索性地以“Excess number”为统计值,通过计算和合并,作者给出了利益和风险较为精确的统计值,如单用E治疗每千人每5年,会使5~10人免于发生骨折和死亡,并使超过10 人免于发生糖尿病。指南不推荐草本、植物雌激素使用,指南推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)、选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors,SSNRIs)、可乐定、加巴喷丁用于血管收缩症状,但均说明了4类药物的不良反应,其使用在临床上可能受到限制。指南指出不支持单用孕激素、睾酮、生物同质激素用于血管收缩症状的治疗。仅指南推荐睾酮用于性生活改善,但未被推荐用于血管收缩症状。指南不推荐生物同源激素代替(bioidentical hormones therapy,BHT)。指南推荐用磷酸盐类预防骨量减少及骨折,但有药物不良反应者慎用。指南则推荐钙应用于骨折预防。关于预防,不推荐MHT 用于冠心病(CHD)的初级及次级预防以及结直肠癌、认知障碍、痴呆的预防,不推荐用于Ⅱ型糖尿病的初级预防(弱推荐)。

2.3.2 MHT药物用法指南推荐的雌激素剂量包括标准剂量和低剂量。对于极低剂量雌激素,无指南推荐使用。M H T 使用途径包括口服、经皮、经阴道及局部使用。用药途径推荐为能经皮或外用时不推荐口服用药。指南推荐孕激素的剂量应为最低有效剂量,使用方式为连续联合或序贯联合。推荐的替代治疗药物主要用于规避MHT 治疗风险,或仅用于改善或治疗绝经单一症状,如情绪与精神症状、骨质疏松、泌尿生殖道萎缩症状。指南给出较全面而具体的药物使用推荐。指南指出抗抑郁药物、可乐定、加巴喷酊的副作用而限制了其使用。对于未出现绝经相关症状者,指南不推荐M H T 作为健康状况的初级保健方法。

3 讨论

    本研究结果显示6 篇MHT 循证指南的整体质量较好,总体得分最高的指南在制定过程中使用了GRADE(The Grading of Recommendations Assessment)方法,而总体得分最低的指南尽管全面检索了证据,但在指南中并未体现证据质量评价及推荐意见强度,因此该指南在严谨性领域得分也最低。GRADE 方法是目前指南制定中最为推崇的方法,在其它领域指南评价的研究中,也同样显示GRADE方法制定的指南质量较好,与研究结果一致。也有研究表明,在AGREEⅡ对指南的评价中,循证指南的评分明显高于非循证指南,尤其是在指南制定的严谨性领域,因此本文只研究了循证方法制定的指南。中国MHT 指南是我国生殖医学专家参考了国际绝经协会、北美绝经协会、美国内分泌学会和亚太绝经协会的MHT指南,结合我国国情,经过专家共识形成的指南,因此未纳入本研究,但在临床实践中中国MHT 指南在推荐内容上有较好的实用性。

    指南的各领域评分中应用性领域得分最低。

    应用性领域包括指南应用过程中的促进和阻碍因素,用于实践的推荐建议和工具,相关资源以及指南提供监测和稽查标准。指南应充分考虑在不同级别或地区的医院实践MHT的各种资源和阻碍因素,对目标人群进行宣讲与教育,或需要一些材料或媒体来支持指南应用与推广,如南非绝经激素治疗指南应用了扫二维码网即可打开网络链接的方式方便指南推广。如果可能,应根据当地情况制作MHT 药物清单,方便指南使用人群选择。指南的推荐意见也应该考虑到治疗费用问题。指南应用性领域方面的考虑关系到指南的推广和实际应用。

     大部分指南指出进行了利益申明和商业赞助情况,但没有说明推荐意见是否受到影响。指南的制定过程需要一定的经费,很多指南在制定的过程中受到商业团体的资助,因此有必要说明赞助单位的观点有无可能影响的推荐意见。政府、卫生机构、社会组织、商业资助都可能是指南制定经费的正常来源,如国际著名的全球哮喘预防与管理指南(GINA)在制定和推广过程中有诸多厂家赞助,但其影响力遍及全球,其指南质量更得到了同行的认可。

     MHT是一种医学治疗措施,而非保健措施,应全面评估患者病情和需求,制定合理用药方案,规范使用药物,用药后应定期监测和随诊,使MHT利益最大化,风险最小化。目前认为绝经治疗的“窗口期”为绝经10 年内或60 岁之前,绝经激素治疗利益-风险分析需个体化评估,个体化的关注和治疗问题在所有指南中均有所探讨,同时MHT的选择是个体的决定。最低有效剂量的雌激素治疗被推荐用于绝经女性,但是低于传统剂量(<0.625 mg CE)的低剂量雌激素通常需要更长的治疗时间来降低绝经症状,从而获得最大效益。低剂量的安全性问题同样也需要进一步研究来证实。对于有MHT 禁忌证,或者拒绝MHT 的女性,探讨MHT 的替代治疗方式尤为必要。各种替代治疗方式的有效性及安全性问题也同样在探讨当中。

    指南的制定和实施是提高医疗服务质量和诊疗规范化的重要措施。目前我国MHT 的临床实践仍处于较低水平,可能和指南的知晓率低有关。2006年李颖等对北京地区的45~59 岁女性随机抽样调查,结果显示MHT 的知晓率为19.1%。我国MHT指南目标人群对MHT的认识水平也有待提高,尚梦远等对北京协和医院职工中绝经过渡期女性进行MHT相关知识进行调查,结果显示尽管医护人员MHT 的知晓率相对较高,但对于MHT 的使用风险仍存在不少错误认识。因此有必要制定MHT 患者指南和建立绝经门诊,进一步普及MHT 常识,促进M H T 临床应用。

4 本文的局限性和不足

    研究方法的局限性:① 本研究纳入的指南仅限中、英文,可能存在选择性偏倚; ② AGREE Ⅱ工具只提供指南制定过程中的方法学质量评估,未提供评价指南临床内容或支撑证据的特殊标准,也不涉及推荐意见合理性的判断。使用ICC 对4 名评价员评价结果进行一致性检验,ICC值高,只能理解为4名评价员评价结果信度好,但并不代表评分结果准确。

5 结论

    纳入研究的6 个MHT 循证临床实践指南整体质量较好,在MHT 指南更新或制定新指南时应加强应用性领域的考虑。在MHT 的临床实践中应体现个体化原则,做好风险和利益的评估工作。激素使用的剂量方面推荐个体化使用雌激素最低有效剂量,缓解绝经期症状。

 

 

参考文献略

 

 

(利益声明: 所有作者均未参与纳入研究指南的制定,所有作者无利益冲突。)

 

 

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